魏茨曼科学研究所Uri Alon教授：用系统生物学“简化”炎症与纤维化

用系统生物学“简化”炎症与纤维化

人体的组织器官在受到损伤后，会发生炎症反应，之后可能会出现两种结果：如果损伤轻微，组织能够再生，伤口会逐渐痊愈；而重复的持续性损伤则可能导致伤口出现纤维化现象。纤维化（fibrosis）本质上是组织的过度增生、硬化和疤痕形成，导致肺、肝、肾和心脏等器官的慢性衰竭。

组织损伤后身体启动的动态过程包括免疫应答、局部细胞增殖和瘢痕形成等，涉及数百种细胞类型、信号分子和反馈回路，极其复杂。这个过程中细胞回路的工作原理是怎样的？为什么会产生痊愈和纤维化两种不同的结果？是否可以建立一个简单的模型来理解这个复杂过程？

理解生物系统的设计原理，揭示众多生物组件如何相互作用实现兼具适应性与稳定性的系统，正是系统生物学的美妙之处！

Alon 教授与合作者团队结合实验结果和数学模型，探索细胞间的相互作用回路如何导致多稳态。研究聚焦在两类关键细胞：巨噬细胞（macrophage）是炎症现场的“清道夫”，炎症反应发生时，会被募集到伤口附近，清除伤口处的病原体；成纤维细胞（fibroblast）是“修复工”，激活后会分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞产生多种蛋白形成瘢痕，在组织修复过程中扮演重要角色。

根据成纤维细胞-巨噬细胞回路框架的预测，随着两种细胞的初始密度和相对比例不同，整个系统最终只会落入三种稳态：

• 痊愈状态（Healing），两种细胞都降到本底低浓度；

• 热纤维化状态（Hot fibrosis），成纤维细胞和巨噬细胞都稳定维持在高浓度状态；

• 冷纤维化状态（Cold fibrosis），成纤维细胞保持在较高浓度，但巨噬细胞回到本底低浓度。

肌成纤维细胞-巨噬细胞回路调控组织修复会形成三种生理状态：完全愈合、冷纤维化（缺乏巨噬细胞浸润）及热纤维化（伴有巨噬细胞持续活化）。回路机制揭示短暂损伤导向组织愈合，持续损伤导致纤维化进程。｜图片来源于参考文献[1]

这种多稳态现象表明，在两类细胞之间潜藏着某种信号传递，根据免疫反应的严重程度和持续时间，决定系统最终会滑向哪一个稳定状态。

这个从实验中得来的双细胞稳态模型可以用来理解真实条件下的人类疾病。Alon教授与合作团队选择了心脏纤维化疾病。结果发现，心肌梗死诱导的纤维化组织以成纤维细胞为主，没有观察到活化的巨噬细胞，属于冷纤维化状态；而心室压力超负荷诱导的纤维化组织中存在巨噬细胞和成纤维细胞共存的现象，属于热纤维化状态。

系统生物学先驱，从物理到生物的探索

Uri Alon 是系统生物学的先驱，现任以色列魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系教授。他早年接受物理学训练，在耶路撒冷希伯来大学获得物理学与数学学士与硕士学位，1996年于魏茨曼研究所取得物理学博士学位，随后在普林斯顿大学跟随 Stanislas Leibler 进行博士后研究期间转向生物学，为系统生物学的发展做出了基础性贡献。他提出了网络模体（Network Motif）的概念，并通过理论与实验结合的方法揭示了基因调控网络和细胞信号通路中的基本规律。他的著作包括 An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits 和 Systems Medicine，影响深远。近年来他的研究方向扩展到关于人类生理、组织生物学、疾病与衰老的系统生物学。

报告过程中，Uri Alon 教授全程在黑板上写写画画，像是用一张路线图引领大家深入系统生物学的核心。

他的报告化繁为简，生动有趣，穿插其中的两段吉他演奏，用熟悉的旋律谱写关于“炎症”与“纤维化”的故事，更是引来现场师生的阵阵欢呼。

问答环节结束后，交叉科学中心杨一帆老师向 Uri Alon 教授颁发了西湖大学理学院 Science Forum 的纪念证书，感谢他用科学与艺术结合的独特风格，为在场师生带来了前沿的学术视野和深刻洞察，激发了定量生物学领域跨学科交流的新活力。

参考文献

[1] Adler, Miri, et al. Principles of cell circuits for tissue repair and fibrosis. IScience 23.2 (2020).

[2] Miyara, Shoval, et al. Cold and hot fibrosis define clinically distinct cardiac pathologies. Cell Systems 16.3 (2025).

[3] Uri Alon Lab: https://www.weizmann.ac.il/mcb/alon/